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lunes, 30 de enero de 2017

LA CAJA DE PANDORA



La Ciencia progresa siempre por pequeños pasos, que a menudo son simplemente rectificaciones de lo creído hasta ese momento, y otras veces consisten en enfoques novedosos, pero imperceptibles para el hombre de la calle. Sin embargo, de vez en cuando se produce un salto de gigante. Se trata, inevitablemente, del fruto de años de trabajo coordinado, pero la noticia ocupa los titulares de la prensa de todo el mundo y se despiertan esperanzas que tardarán decenios en verse cumplidas. Es el caso, por ejemplo, de la fecundación in vitro, tan utilizada ahora, que revolucionó hace cuarenta años las posibilidades de tratamiento de algunas formas de esterilidad, y cambió las reglas del juego: pasaron muchos años desde los primeros intentos en animales, en los años 50, hasta la concepción de Louise Brown en 1978 y el Nobel de Medicina de Robert Edwards de 2010.

Se abre ahora una nueva posibilidad en la Medicina Reproductiva que presenta expectativas insospechadas: en 2012 había mostrado K. Hayashi que los óvulos obtenidos a partir de células pluripotenciales (CP) eran aptos para la reproducción[1]. Ahora, los grupos de trabajo de Q. Zhou[2] y de O. Hikabe[3] han publicado la obtención de espermatozoides y de óvulos, respectivamente, a partir de las células de la piel de ratón, convertidas previamente en CP (CP inducidas). Se dirá que no son más que experimentos con ratones. Es verdad, pero abren la posibilidad de reconvertir una célula humana cualquiera en una CP, y luego, a partir de esta CP, obtener espermatozoides u óvulos: una fuente inagotable de gametos para las clínicas de reproducción asistida.

Ahora, que hace falta tiempo. Acabamos de ver el periodo transcurrido desde los intentos iniciales hasta el nacimiento de Louise Brown. Ni siquiera tenemos, todavía, evidencia de que las CP inducidas no presentan alteraciones genéticas o epigenéticas, y eso es un primer punto en el que es imprescindible tener plena seguridad. Pero la historia de la Ciencia nos muestra una y otra vez que si algo es posible, acaba por ser inevitable. Especialmente, en los países con menos restricciones legales para este tipo de experimentos. 

La técnica, que tiene ya un nombre (“gametogénesis in vitro”, GIV), ha sido analizada por Glenn Cohen, de la Escuela de Derecho de Harvard, George Q. Daley, de la Harvard Medical School, y Eli Y. Adashi, de la Brown University, en un reciente artículo[4] en el que subrayan que, junto a aspectos indudablemente beneficiosos, como recuperar la fertilidad perdida, por ejemplo, por un tratamiento para el cáncer, o producir óvulos ilimitadamente, sorteando las incomodidades y peligros que suponen las actuales técnicas de hiperestimulación ovárica; junto a ello, digo, la GIV presenta también barreras éticas, como la producción masiva de embriones humanos -con los que, hay que recordarlo, no sabemos qué hacer-, además de suscitar el fantasma de “granjas de embriones”, y la preocupación consecuente por la pérdida de sensibilidad para apreciar el valor de la vida humana, o la tentación de transhumanismo: la producción de seres humanos “a medida”. 

Y otra cosa. ¿Nos hemos olvidado ya de la historia de Anna Ermakova? Un día Boris Becker recibió un correo misterioso que le comunicaba que tenía una hija y le tocaba asistir a sus necesidades. La madre, una modelo rusa, la había concebido mediante inseminación artificial con semen “robado” al tenista. La historia, rocambolesca, podría simplificarse en el futuro: bastará con que la camarera que le sirva una cerveza o limpie la habitación del hotel en la que pasó la noche Rafa Nadal, por ejemplo, remita el vaso en el que ha bebido, o una muestra de pelos en la almohada, al laboratorio adecuado para obtener espermatozoides con el ADN del tenista, y ya tenemos a Nadal apuntando otro nombre a su lista de herederos.  


[1] Science 338, 971975, 2012.
[2] Cell Stem Cell 18, 330–340, 2016.
[3] Nature 539, 299–303; 2016.
[4] Science Translational Medicine 372 (9); 2017.

jueves, 23 de enero de 2014

LA HUELLA DE LOS PADRES




La investigación biológica con células madre ha despertado esperanzas tanto en el campo de la medicina regenerativa como en lo que se ha llamado “reproducción asistida”: se abren perspectivas de crear óvulos y espermatozoides artificiales con la carga genética del adulto que desea “reproducirse”, y hasta se habla de fabricar espermatozoides a partir de óvulos, y viceversa, lo que abriría un futuro esperanzador a las parejas de homosexuales. Pero la cosa no resulta fácil, porque no basta con empaquetar los genes en la nueva célula: es necesario algo más, algo que se ha llamado “imprimación del genoma”. ¿De qué se trata?

Dejando al margen los cromosomas sexuales del varón, cuya procedencia es cierta -el cromosoma X, de la madre; el Y, del padre-, clásicamente se ha considerado que era indiferente que un cromosoma concreto fuera de origen materno o paterno. Sin embargo, con el avance de la genética en los últimos años las cosas aparecen de otra manera, como se ejemplifica con los síndromes de Prader-Willi y de Angelman. El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por dificultad en el aprendizaje, baja estatura, necesidad compulsiva de comer y pies y manos pequeños. El síndrome de Angelman, por su parte, consiste en retraso mental grave, convulsiones, movimientos rígidos y en sacudidas y una expresión extrañamente alegre, rasgos estos últimos por los que han recibido el nombre descriptivo de “marionetas felices”.

La sorpresa surgió cuando los estudios genéticos, que acostumbran a caracterizar una enfermedad por un perfil unívoco, descubrieron que estos dos síndromes tan diferentes eran genéticamente idénticos: la misma alteración en el mismo punto del mismo cromosoma: el 15. Con una particularidad: en todos los pacientes de Prader-Willi el cromosoma afectado era el de origen paterno, mientras que en los pacientes con Angelman era siempre el de origen materno. Se puso así de manifiesto que la procedencia de los genes comporta alguna diferencia en su función, que no eran exactamente intercambiables. Pero ¿cómo distingue el organismo el origen de los cromosomas?

Se sabía que los genes son cadenas de ADN formadas por cuatro tipos diferentes de eslabones. Hoy sabemos  que uno de esos eslabones, las moléculas de citosina, reciben un “marcaje” químico –una metilación- y que el número y la posición de esas metilaciones es característico de cada cromosoma y diferente según el órgano de procedencia. La razón de ello es que ese "marcaje" provoca el "bloqueo" del gen en cuestión, de modo que es fácil comprender que en cada órgano la metilación será diferente, pues se trata de bloquear funciones que no se llevan a cabo allí: por ejemplo, bloquear en las células nerviosas las funciones de las células hepáticas. 

Por lo tanto, se podría esperar que el espermatozoide, que se desentiende de todo lo que no sea desarrollar un sistema de desplazamiento rápido, tenga más metilaciones que el óvulo, que mantiene sus funciones celulares y debe, además, desarrollar una cubierta para dirigir la entrada del espermatozoide, y almacenar nutrientes que permitan al embrión alimentarse hasta que acceda a otra fuente de recursos. Pues bien, eso es exactamente lo que se observa: las metilaciones de los genes en el espermatozoide son mucho más numerosas que en el óvulo. De hecho, más numerosas que en cualquier otra célula del organismo.

 Claro está que una de las primeras tareas del embrión consistirá en ir eliminando esas metilaciones, para dejarlo todo “a cero” y empezar a aplicar él las metilaciones oportunas. Por eso, cuando se desarrollen los testículos y los ovarios, y maduran espermatozoides y óvulos, no queda ya nada de aquel patrón heredado, y las nuevas células sexuales reciben el patrón que les corresponde.

La cuestión es que esa metilación “marca” los genes como procedentes del padre, o de la madre. Y eso no es indiferente, al menos para ciertas funciones, como hemos visto en los síndromes de Prader-Willi y de Angelman. Otros ejemplos ocurren durante el desarrollo embrionario: el embrión construye la placenta, el primer órgano que desarrolla su funcionalidad completa, y el que le permite mantenerse con vida durante todo el tiempo que permanece en el seno materno, con los genes que ha recibido de su padre. Y, al contrario, de la disposición general del cuerpo se ocuparán sus genes maternos.  

La cuestión, para lo que importa a los investigadores a los que me refería antes, es que el desarrollo del embrión requiere la aportación conjunta de los genes del padre y de la madre, de modo que si faltase uno de ellos –porque el óvulo o el espermatozoide fuesen “artificiales”; no digamos si lo fuesen los dos- no llega a formarse un nuevo individuo. La imprimación del genoma constituye una verdadera barrera biológica que reafirma la vinculación heterosexual originaria: la naturaleza dispone las cosas de tal forma que cada "uno" o "una" proceda forzosamente de "una y uno".

miércoles, 20 de octubre de 2010

LA PARTE POR EL TODO



Las células madre empiezan a mostrar una faceta inesperada: abaratar nuestro gasto de farmacia.
La experimentación con un fármaco de reciente diseño incluye conocer cómo se reparte por el organismo, y cómo se metaboliza, y también cómo se comporta el organismo ante él, cuál es la dosis mínima eficaz, la mínima tóxica, cómo se controlan o reducen sus efectos, etc. Para eso se recurre inicialmente a los animales de laboratorio, pero, antes o después, hay que observar los efectos en el hombre.
Todo esto tiene un alto coste, en primer lugar por escrúpulo ético: por una parte, algunos defensores de los animales muestran rotundamente su desacuerdo con estas prácticas, y, por otra, el dilema ético durante la fase humana puede aparecer respecto a los móviles que impulsan a los que se presentan voluntarios, y también respecto al riesgo al que se les somete, por remoto que sea.
Pero tiene también un coste económico no despreciable: pensemos que la fase animal puede costar unos cinco millones de dólares, y la fase clínica, llevada hasta el final –unos diez años- alcanzar los mil millones.
Y en cualquier momento de todo este recorrido puede surgir un inconveniente que haga imposible utilizar ese fármaco en la clínica humana. Entonces se pierde todo lo invertido hasta ese momento, y surge la pregunta: ¿no podría hacerse un primer descarte de forma más económica?
Los laboratorios Roche acaban de anunciar que su desarrollo de un nuevo antiviral ha sido suspendido por los efectos observados en el corazón de roedores, efecto que después han confirmado en tejido cardiaco humano desarrollado para ellos por Cellular Dynamics International a partir de células madre. Se ahorraban así los millones que les habría costado la fase humana, y podían haberse ahorrado los tres millones de dólares que les costó la fase con animales si hubieran empezado por ahí.
La competitividad hace el resto. Si Roche, con este nuevo método, puede cambiar años de trabajo y millones de dólares por una placa de laboratorio, las demás farmacéuticas no tardarán en hacer lo mismo. Pfizer y GlaxoSmithKline ya lo han hecho, y Cellular Dynamics International está haciendo su agosto: después de desarrollar células cutáneas y sanguíneas, se propone, para el próximo año, líneas celulares hepáticas y nerviosas. Mientras, su competidor, iPierian, no quiere quedarse fuera y comienza a desarrollar bancos celulares en los que se probarán nuevos fármacos para diabéticos y para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Y todos los esfuerzos utilizan células madre inducidas a partir de tejidos adultos, lo que suprime los dilemas éticos desde el principio.
Las células madre siguen siendo fuente de esperanza: menos gastos de producción significarán abaratar el producto final. Todos lo agradeceremos.

lunes, 16 de noviembre de 2009

LAS CÉLULAS MADRE, HOY

La investigación con las llamadas “células madre” despierta tantas ilusiones y tantos intereses que las investigaciones resultan condicionadas por circunstancias ajenas a la ciencia (discrepancias éticas, conflictos políticos, la propia complejidad de las investigaciones,…). Un ejemplo extremo es el investigador coreano Woo Suk Hwang, que asombró al mundo en 2004 y 2005 al anunciar que había conseguido la clonación humana, para más tarde confesar que se trataba de una falsificación; con más facilidad y menos malicia, puede ocurrir lo que reveló en 2003 el grupo de DA Melton: que la aparición de células productoras de insulina a partir de células embrionarias de rata había sido sólo el fruto de un artefacto. Estos hechos reflejan las peligrosas consecuencias que pueden producirse cuando la ciencia se encuentra en el escaparate, y se siente obligada a dar lo que se espera de ella. Por eso importa conocer la verdadera situación de la investigación que se lleva a cabo, para evitar vernos arrastrados por nuestros deseos.

Aproximadamente dos semanas después de la fecundación, el embrión está en fase de blastocisto; más tarde constituirá un disco formado por tres hojas superpuestas, cada una de las cuales dará lugar a ciertos tipos de tejido, y no a otros. Así, por ejemplo, la piel y el sistema nervioso surgirán del “ectodermo”, los músculos, los huesos y los vasos sanguíneos del “mesodermo”, y el tubo digestivo, los pulmones, el hígado y el páncreas, del “endodermo”. Pero en el blastocisto todo esto está aún en germen, sin “diferenciar”, y por eso se recurre a él para obtener células que puedan dar lugar a estos diversos tejidos. Son las denominadas “células madre embrionarias”, para cuya obtención es necesario matar al embrión previamente: no se puede sacar la pieza sin deshacer el puzzle.

Pero hay también “células madre adultas”, que se encuentran en tejidos del organismo adulto. Son las mejor conocidas, y fueron las primeras estudiadas –las células madre de la médula ósea, “constructoras” de las células sanguíneas- y las primeras utilizadas en la clínica humana -para resolver problemas relacionados con enfermedades como la leucemia-. Progresivamente se han ido descubriendo en otros tejidos, y hoy se conocen células madre prácticamente de todos los tejidos adultos. Si inicialmente se creyó que las células madre adultas sólo podían diferenciarse hacia tejidos procedentes de su misma hoja embrionaria, son cada vez más numerosos los estudios que muestran la posibilidad de generar células que en el desarrollo embrionario proceden de otra hoja.

La principal aplicación de las células madre a la clínica humana es la medicina regenerativa. Su indicación más clara serían enfermedades como la diabetes, el parkinson, el alzhéimer, la esclerosis en placas, etc., pero hay que tener en cuenta que la reparación del tejido con células madre no significa que desaparezca la causa de la degeneración. La medicina regenerativa es una estrategia más a añadir, no un planteamiento global que vaya a sustituir por completo los criterios y esquemas de la medicina actual.

El principal escollo técnico es la obtención de preparaciones adecuadas de células madre, lo que puede requerir instalaciones que desbordan las de un laboratorio de investigación convencional: no es lo mismo aislar células madre para investigar su desarrollo, o para trasplantarlas a animales, que disponer de material suficiente para aplicar a un número de enfermos adecuado en condiciones que aseguren la calidad, homogeneidad y seguridad de las células empleadas.

A pesar de que las células madre embrionarias crecen con mayor vigor y tienen mayor potencialidad que las adultas, presentan dos inconvenientes que hace insegura su utilización: el primero es que hay pocas líneas celulares disponibles, lo que supone pocas posibilidades de encontrar muestras compatibles con un enfermo dado. Esto es debido a que obtener líneas embrionarias de suficiente pureza presenta varias dificultades técnicas, siendo la principal la contaminación con las células de ratón que se utilizan como nutriente, lo que implica un riesgo añadido de rechazo o de alteración genética. El segundo inconveniente es de mayor envergadura: se trata de su capacidad para dar lugar a la aparición de tumores. Son tumores compuestos por los tipos celulares más diversos, semejantes a los observados en el ovario y el testículo. Este inconveniente podría salvarse induciendo precozmente la diferenciación de la célula, pero se trata de una vía que debe aún ser demostrada y comprobada su seguridad.

Por contraposición, las células madre adultas, presentes en el propio enfermo, no provocan rechazo ni tienen capacidad tumoral. Esto se traduce en la diferente utilización de uno u otro tipo de célula madre, como puede comprobarse en el registro de ensayos clínicos que publica el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos en su página www.clinicaltrials.gov. La inmensa mayoría de ellos se hacen con células madre de la médula ósea, con una mayoría absoluta de ensayos de tratamiento de enfermedades hematológicas, pero también del miocardio, el tejido periodontal, o, en otro orden, las fracturas óseas, los traumatismos craneales y la diabetes mellitas. Igualmente bien representado está el capítulo de las células madre de cordón umbilical, y cada vez aparecen más estudios de células madre de otro origen (tejido graso, sistema nervioso, endometrio,…). Por las razones mencionadas más arriba, casi los únicos estudios en marcha con células madre de origen embrionario son líneas de investigación con células animales.

Esta es la realidad actual de las células madre y de la medicina regenerativa. El futuro es promisorio, pero hay que contar con el tiempo. Hoy por hoy, las células madre son sólo una vía de investigación que tiene aún camino por recorrer, y debe avanzar con pasos seguros, ajeno a la espectacularidad y el sensacionalismo. La alternativa serán casos como los mencionados al principio.
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"Investigación con células troncales". Dir: Carlos María Romeo Casabona. Monografías Humanitas, nº 4. Barcelona, 2006.
"Células madre. Encrucijadas biológicas para la Medicina: del tronco embrionario a la regeneración". César Nombela. EDAF. Madrid, 2007.
"Células madre. Ciencia, Ética y Derecho." Coord.: Roberto Germán Zurriarán. Ediciones Internacionales Universitarias. Madrid, 2009.