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viernes, 7 de junio de 2019

EN SEGUNDO LUGAR, ACTUAR.


Una de las más delicadas obligaciones del hombre de ciencia es adquirir la paciencia necesaria –y la fortaleza- para no precipitarse a hacer lo que la sociedad espera de él. Lo vimos muy claramente los que tuvimos ocasión de asistir a la explosión de los enigmas sanitarios que hoy conocemos como “el síndrome tóxico” y el SIDA. “¿Qué hacen los médicos?”, se preguntaba la gente, alarmada por la gravísima urgencia de lo que estábamos viviendo. La respuesta era evidente para todo el que quisiera verlo: los médicos estaban haciendo lo que en ese momento había que hacer: estudiar. Lo primero es conocer, actuar viene después. Actuar responsablemente, quiero decir, claro está.

 Hace poco más de seis meses el mundo asistió, atónito o impávido, a la noticia de que He Jiankui, chino formado en los EE. UU, había modificado un gen en dos embriones, a consecuencia de lo cual dos niñas, Nana y Lula, nacieron con su ADN modificado. El motivo era que el padre era portador del virus del SIDA y la madre, no, y Jiankui pretendía, con esta intervención, modificar el receptor -llamado CCR5- que utiliza el virus para entrar en el linfocito, y evitar así que las niñas sufrieran la enfermedad.

 La noticia era peliaguda por varios motivos. En primer, porque existen otras posibilidades de proteger a los hijos de recibir el virus del padre –algo muy improbable-. Pero, además, porque, al haber modificado CCR5 en la fase de embrión, el gen ha quedado modificado no sólo en los linfocitos, sino también en el resto de sus células, incluidas las que darán lugar a los óvulos: la intervención va a provocar efectos en las generaciones sucesivas.

 Se dirá que en ese caso, mejor todavía: los beneficios se extenderán a lo largo del tiempo. Pero hay un inconveniente: no somos capaces de prever esos efectos. El que se llamó “Dogma Central de la Biología” -“Un gen, una enzima, una función”- hace ya tiempo que lo han derrumbado los sabios, y cada vez vemos más evidencias de lo complejo que resulta el campo de la genética: los genes se imbrican entre sí, se montan y se desmontan en módulos -adquiriendo diferentes funciones-, se reprimen y se activan mutuamente, se modifican por factores epigenéticos, etc., y el resultado, al final, es imprevisible para nuestros actuales conocimientos.

 Y ése es el caso de lo que nos ocupa ahora. CCR5 es una proteína de la superficie del linfocito que utiliza el virus del SIDA como puerto de desembarque para iniciar el ataque a la célula, pero no está ahí para eso, su función natural es otra. Y no es del todo conocida. Se sabía, sí, que protege del virus del Nilo y de la gripe, confiriendo cierta resistencia a la infección. Pero ahora se ha conocido otra función a más largo plazo. Rasmus Nielsen, de la Universidad de California en Berkeley, trabajando con el mayor banco de datos genéticos del Reino Unido, ha descubierto que la existencia de mutaciones en CCR5 –y lo que ha hecho He Jiankui no es más que una mutación artificial- reduce la esperanza de vida en una media de dos años.

 La China es el país que lleva a cabo el mayor número de trabajos de edición genética con CRISPR-Cas9, pero la gran mayoría de ellos se lleva a cabo en células adultas. Aventurarse a la modificación genética de futuras generaciones es un salto ético que ni siquiera los chinos se atreven a dar -al menos con publicidad-, y He Jiankui se encuentra desde primeros de año en paradero desconocido, mientras la Sociedad China de Biología Celular califica su trabajo como “una grave violación de las leyes del Gobierno chino y de las regulaciones y consensos de la comunidad científica china”

 Asistimos a una prueba incontestable de que aventurarse a jugar en ese mar tenebroso de los genes sin un conocimiento de qué es lo que tenemos entre manos es una grave irresponsabilidad, y sus consecuencias pueden estar muy lejos de lo que pretendemos. Convendría tener presente aquella actitud de los médicos de principios de los 80 a la que me refería al principio: el antídoto contra la ignorancia es el estudio, sentarse a observar y conocer a qué nos enfrentamos.

La prensa ha calificado a Jiankui como científico, pero a la vista está que lo que es Jiankui es biotécnico. Un técnico que sabe manejarse en las cosas de la edición genética. La ciencia es otra cosa: es amor al conocimiento, amor a la verdad, al estudio. Si lo comparamos con la precipitación irreflexiva siempre llevará ventaja el estudio: amplía nuestro conocimiento, abre posibilidades, nos proporciona nuevas herramientas de trabajo. Y, en el caso que nos ocupa, el de la edición genética, ha permitido que se esté desarrollando ahora mismo una nueva herramienta, llamada CRISPR-Cas13, que tiene sobre CRISPR-Cas9 la ventaja de que no modifica directamente el ADN, sino el ARN, una molécula parecida que es paso obligado para que el ADN ejerza su función. Pero el ARN no se hereda, por lo que la nueva técnica permitirá introducir modificaciones con la seguridad de que no se va a transmitir su efecto a nadie más. Y, como, además, tiene una vida limitada, los efectos de la técnica son forzosamente reversibles, algo muy valioso cuando hablamos de tantear en la oscuridad. El momento de editar genes sin los riesgos éticos que ha afrontado He Jiankui empieza a parecer al alcance de la mano.

 La experiencia de He Jiankui debe dejarnos una enseñanza: cuando la prensa se pregunta impaciente qué hace la ciencia para resolver los problemas que aquejan a la sociedad, la primera respuesta tienen que ser: lo que se espera de su vocación: estudiar.

viernes, 5 de febrero de 2016

LA EDICIÓN GENÉTICA CON CRISPR-Cas9




Cuando apenas ha pasado un año desde la polémica aprobación en el Reino Unido del trasplante nuclear para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales, nos llega desde allí la noticia de que la Autoridad en Fertilización Humana y Embriología acaba de autorizar al Francis Crick Institute, de Londres, la edición genética de embriones humanos con la técnica de CRISPR-Cas9. Aunque no es la primera vez que se hace algo así: el trabajo inaugural lo publicó el año pasado el equipo del Dr. Junjiu Huang, de la Universidad Sun Yat-sen, en Guangzhou (1).

El impulso que supuso el Proyecto Genoma Humano dura hasta hoy. Una de sus consecuencias ha sido la posibilidad de llevar a cabo la llamada “edición genética”, que, en esencia, consiste en la modificación de secuencias concretas de ADN. Inicialmente, la secuencia-diana era reconocida por proteínas artificiales, pero la dificultad para diseñar y sintetizar esas proteínas, y para validar su eficacia, hacían que fuera un proceso lento y muy caro. El salto adelante partió de los trabajos de Francisco Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante, que, en 1993, estudiando las defensas bacterianas frente a los virus, descubrió un sistema que reconocía segmentos de ADN del virus, y los bloqueaba. Denominó a este sistema CRISPR, siglas de la expresión inglesa que describe su estructura y posición en el ADN bacteriano. Años después, en 2012, Jennifer Doudna, de la Universidad de California, en Berkeley, y Emmanuelle Charpentier, de la Universidad de Umea, en Suecia, desarrollaron el modelo: le incorporaron una cadena-guía de ARN que “busca” la secuencia de ADN diana y le añadieron la enzima Cas9, que corta esa secuencia y la elimina. Se convirtió así en una sencilla herramienta fácil de utilizar, rápida y muy barata, para modificar segmentos de la cadena de ADN.

El nuevo procedimiento ha sido inmediatamente adoptado y ampliamente utilizado en diversos campos y con distintos fines. Jennifer Doudna está recogiendo una lista de las criaturas modificadas por este sistema: hoy la lista tiene tres docenas de entradas, que van desde parásitos causantes de enfermedades a cerdos de raza enana, arroz y trigo resistentes a las plagas o naranjas ricas en vitaminas. Y se está estudiando su aplicación en la clínica humana para corregir defectos en los genes mitocondriales y en “células somáticas” (es decir, las que no están implicadas en la producción de óvulos y de espermatozoides).

El problema se plantea, por las implicaciones éticas que presenta, precisamente en su aplicación a embriones humanos, porque en ese estadio no se han separado aún las estirpes que darán lugar a las células sexuales. Porque la cosa es algo más complicada que el simple "copia y pega": el grupo chino mencionado al principio aplicó esta técnica a 86 embriones con un gen de hemoglobina defectuoso; sobrevivieron 71, de los cuales se examinaron 54: sólo en 28 de ellos se había logrado “cortar” el  gen defectuoso, y en apenas 11 se había logrado implantar el gen sano. La manipulación, además, generó diferentes alteraciones no deseadas en otros puntos del ADN, y, como el propio Huang reconoce, “si hubiéramos analizado todo el genoma, habríamos encontrado más”.

Son estos malos resultados los que muestran que es aún prematuro utilizar esta técnica en embriones humanos, pues la consecuencia lógica es que las modificaciones aleatorias provocadas, de resultados imprevisibles, se transmitirían a la línea germinal y afectarían a toda la descendencia. Pero no se trata sólo de trabajos con embriones humanos. Doudna ha confesado que sus preocupaciones comenzaron cuando asistió a la presentación de un trabajo en el que se diseñó un virus para introducir CRISPR-Cas9 en ratones. Los ratones aspiraron el virus, permitiendo al sistema CRISPR originar mutaciones y crear un modelo para cáncer de pulmón humano. “Parecía increíblemente aterrador –dice- que pudieras tener estudiantes trabajando con una cosa así. Cualquier pequeño error en el diseño de la guía de ARN podría resultar en una CRISPR que actuara también en los pulmones humanos. Es importante que la gente comprenda lo que este procedimiento podría provocar”.

Andrea Ventura, investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y uno de los autores de ese trabajo en ratones, dice que su laboratorio extremó las medidas de seguridad: las secuencias-guía fueron diseñadas para dirigirse a regiones del genoma que son exclusivas de los ratones, y los virus fueron desactivados de manera que no pudieran replicarse. Pero reconoce que es importante anticipar incluso los riesgos más remotos. “Las  guías no están diseñadas para cortar el genoma humano, pero nunca se sabe. No es muy probable, pero debemos considerar esa posibilidad.”

Por estas razones, Doudna convocó el año pasado una reunión de científicos, expertos en bioética y juristas, de la que resultó la solicitud de una moratoria para la aplicación a de CRISPR-Cas9 en humanos mientras no se hayan resuelto toda esta serie de dificultades teóricas y prácticas. Queda mucho camino por recorrer hasta que se pueda recurrir a esta técnica para modificar el ADN en seres humanos con la seguridad exigible.

El proyecto que pretende llevar a cabo el Reino Unido, además, es comparable en ciertos aspectos con el realizado en China, pero se diferencia también en algún aspecto que a los expertos en bioética no les parece indiferente: mientras que el equipo chino utilizó para su estudio embriones triploides (es decir, con una dotación cromosómica que no es la de nuestra especie; no es, por lo tanto, una forma germinante de vida humana), el Francis Crick Institute se propone editar el genoma de hasta 90 embriones viables, perfectamente sanos y de menos de una semana de vida, que simplemente son desechados por los laboratorios por “superpoblación”. El estudio consistirá en ir retirando cada uno de cuatro genes que se consideran fundamentales para el desarrollo en ese momento de la vida, y observar qué cambios se producen para deducir la función que ejercen en el embrión no manipulado. Se alega el alto beneficio que se obtendrá con ese conocimiento, pero se olvida que, cuando en Medicina se sopesan riesgos y beneficios, el beneficio debe recaer, en primer lugar, el mismo “paciente” que corre ese riesgo. No parece que ése vaya a ser el caso.
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(1) Protein Cell 2015, 6:363-372